21世紀經(jīng)濟報道記者季媛媛 上海報道
近年來，作為首批獲得批準上市的癌癥免疫療法，PD-1/PD-L1檢查點抑制劑引領(lǐng)了癌癥治療的革命性變革。因此，PD-1/PD-L1已成為國內(nèi)外最受矚目的創(chuàng)新領(lǐng)域。而將PD-1/PD-L1推向海外市場并取得顯著市場份額，已經(jīng)成為各大創(chuàng)新藥企競相追逐的目標。
4月25日，康方生物（9926.HK）宣布，安尼可?（派安普利單抗注射液）已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準上市，用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌（NPC）的一線治療和以鉑類為基礎(chǔ)的至少一線化療治療進展后治療的2項適應(yīng)癥。派安普利單抗由康方自主研發(fā)并由正大天晴康方負責后續(xù)開發(fā)和商業(yè)化。
目前，派安普利單抗用于晚期鼻咽癌一線和二線后線治療的兩項適應(yīng)癥也已在中國獲批上市。此次，基于國際多中心III期臨床研究AK105-304研究和關(guān)鍵注冊性研究AK105-202研究，F(xiàn)DA批準了派安普利單抗的兩項適應(yīng)癥上市。
有券商醫(yī)藥行業(yè)分析師對21世紀經(jīng)濟報道記者指出，鼻咽癌在全球約50%病例在中國，此前缺乏針對性療法。康方生物選擇“小適應(yīng)癥先行”策略，以未滿足的臨床需求切入FDA審評，降低競爭門檻。其派安普利單抗采用IgG1亞型并改造Fc段，減少不良反應(yīng)，差異化設(shè)計成為獲批關(guān)鍵。
“FDA獲批意味著產(chǎn)品安全性、有效性獲國際認可，可加速進入其他市場。例如，君實生物特瑞普利單抗在美獲批后，迅速拓展中東、東南亞市場。此次康方生物也成為繼君實生物、百濟神州之后第三家成功出海的國產(chǎn)PD-1藥企。這一事件不僅標志著中國創(chuàng)新藥國際化進程再下一城，更揭示了PD-1賽道從‘內(nèi)卷’到‘外拓’的產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型邏輯。”該分析師指出，美國市場PD-1定價遠高于國內(nèi)，康方生物派安普利單抗若成功打開美國市場，預(yù)計鼻咽癌適應(yīng)癥銷售額有望加速放量。
根據(jù)IQVIA數(shù)據(jù)，過去五年，PD-1/PD-L1其表現(xiàn)明顯優(yōu)于全球腫瘤藥物市場，5年的復(fù)合增長率為45%，是腫瘤藥物市場整體增長率的3倍，按廠商出廠價計算， 2021年全球市場規(guī)模達360億美元。隨著PD-1/PD-L1市場的成熟，未來增長預(yù)計將放緩至15%(5年復(fù)合增長率)， IQVIA預(yù)測到2025年全球銷售額將達到580億美元。盡管這一增長率較低，仍超過了整個腫瘤藥物市場10%的預(yù)期5年復(fù)合增長率。
仔細分析各大藥企的財務(wù)報告可以清晰地看到，盡管PD-1/PD-L1抑制劑的年治療費用從最初的數(shù)十萬美元降至如今經(jīng)過醫(yī)療保險報銷后的“萬元時代”，但其對藥企的市場貢獻率依然占據(jù)著顯著的份額。例如，Keytruda（帕博利珠單抗，K藥）依舊是默沙東主要營收來源，且在2024年財報中創(chuàng)造了新的銷售記錄，以18%的增長速度創(chuàng)收294.82億美元，該銷售額約占默沙東全年總營收的45.95%。這一數(shù)據(jù)超過292.96億美元銷售額的司美格魯肽，“K藥”再次登頂全球“藥王”。
目前，包括進口產(chǎn)品，國內(nèi)已經(jīng)有10多款PD-1/PD-L1腫瘤藥獲批。君實生物、信達生物、恒瑞醫(yī)藥和百濟神州被稱為“國產(chǎn)PD-1四小龍”。百濟神州財報數(shù)據(jù)顯示，PD-1抗體百澤安?（替雷利珠單抗）銷售穩(wěn)健增長，2024全年銷售額為6.21億美元，同比增長16%，主要得益于醫(yī)保目錄報銷范圍擴大以及藥品進院數(shù)量增加。在中國，替雷利珠單抗獲批用于治療14項適應(yīng)證，其中符合納入條件的13項適應(yīng)證已納入國家醫(yī)保目錄。
信達生物發(fā)布的財報指出，公司2024年近一半的營收均來自信迪利單抗。而禮來2024年財報顯示，禮來與國內(nèi)創(chuàng)新藥企信達生物的合作產(chǎn)品，PD-1信迪利單抗2024年全年銷售額達5.26億美元（約合38億元人民幣）。
君實也在加速為PD-1開拓市場。2024年，君實生物特瑞普利單抗國內(nèi)銷售收入快速增長，尤其是下半年，第三季度和第四季度約3.97億元、4.33億元，均實現(xiàn)同比大幅增長。君實生物披露，商業(yè)化效率提升之外，特瑞普利單抗的快速增長還得益于研發(fā)和注冊的高效推進，大適應(yīng)癥在近兩年密集落地。
目前，恒瑞醫(yī)藥尚未公布PD-1單抗的銷售額。根據(jù)公開資料，2020年卡瑞利珠單抗的銷售額達到了47億元，居國內(nèi)首位；2021年銷售額約為41億元，繼續(xù)保持領(lǐng)先。然而，到了2022年，卡瑞利珠單抗銷售額降至24億元；2023年的銷售額又突破了30億元。但是，鑒于恒瑞的“雙艾”組合最近在國際市場上的失利，恒瑞PD-1在國內(nèi)市場能否取得良好表現(xiàn)仍需進一步的數(shù)據(jù)支持。
“當前‘四小龍’中，恒瑞、百濟神州、信達已在大適應(yīng)癥布局上形成顯著優(yōu)勢。康方生物短期內(nèi)難以通過鼻咽癌這一細分領(lǐng)域撼動‘四小龍’的國內(nèi)市場份額。但若其后續(xù)能將海外臨床數(shù)據(jù)反哺國內(nèi)，加速拓展聯(lián)合療法或新適應(yīng)癥，或?qū)毞质袌鲂纬蓴D壓。”談及目前國產(chǎn)PD-1的市場競爭格局，上述分析師說道，具備差異化技術(shù)、國際化生態(tài)和資本支持的企業(yè)將進一步拉開身位。長期來看，PD-1賽道已從“內(nèi)卷紅海”進入“全球競合”階段。
國內(nèi)醫(yī)保控費背景下，PD-1企業(yè)的估值邏輯已從“銷售放量”轉(zhuǎn)向“國際化能力”，眼下，國產(chǎn)PD-1企業(yè)爭相開拓國際市場。
一款藥物獲得FDA批準將帶來顯著的全球性優(yōu)勢，包括大幅加速其他國家的審批進程。歐盟、日本等發(fā)達國家可基于FDA數(shù)據(jù)簡化審查，中國NMPA和東南亞國家的快速通道通常能使得藥物提前1-2年上市；顯著提升商業(yè)價值，包括在各國獲得更高定價（平均溢價30%~50%）、更快進入醫(yī)保目錄，以及自動被國際診療指南收錄。更重要的是，F(xiàn)DA批準將形成國際化核心支點，如可以降低后續(xù)研發(fā)成本、提升資本市場估值等。
在海外市場，百濟神州在2024年10月初高調(diào)宣布，其PD-1抗癌藥物替雷利珠單抗在獲得FDA批準六個多月后，終于在美國正式上市。替雷利珠單抗在美國市場的定價，竟是國內(nèi)價格的20余倍之多。替雷利珠單抗在中國國內(nèi)上市之初的價格為10688元人民幣/100mg；公開信息顯示，經(jīng)過醫(yī)保談判后，其現(xiàn)價調(diào)整為1253.53元人民幣/支，醫(yī)保支付后僅需約376元人民幣/支。其海外市場的表現(xiàn)也為創(chuàng)新藥“出海”提供了較好的參考方向。
但，要想闖關(guān)FDA也并非易事，例如，恒瑞醫(yī)藥“雙艾”組合進軍FDA就兩度宣告延遲。
前述券商醫(yī)藥行業(yè)分析師對21世紀經(jīng)濟報道記者表示，歐美市場監(jiān)管趨嚴的問題，是中國藥械企業(yè)在出海過程中面臨的一個挑戰(zhàn)。FDA審查周期延長、歐盟MDR新規(guī)等一系列變動都要求企業(yè)在合規(guī)上投入更多資源，尤其是在臨床試驗、數(shù)據(jù)提交和產(chǎn)品認證的過程中。
“我們認為，平衡合規(guī)成本與市場回報，需要考慮產(chǎn)品自身所在的賽道潛力，產(chǎn)品自身技術(shù)是否過硬，以及監(jiān)管嚴格程度等因素看等待歐美市場通過審批是否值得。”該分析師認為，以知識產(chǎn)權(quán)保護而言，這就是一個不容忽視的“隱形門檻”，很多企業(yè)往往低估了這方面的風險。由于各國對知識產(chǎn)權(quán)的保護力度不一，跨國企業(yè)面臨著專利糾紛、侵權(quán)訴訟等法律風險，這些都可能導(dǎo)致商業(yè)化延誤。
因此，企業(yè)在出海前必須做好“專利布局”，確保在目標市場有強大的知識產(chǎn)權(quán)保護鏈條。“我們認為，事先做好專利申請，提前與當?shù)氐姆深檰柡献鳎鞔_專利權(quán)利的邊界和防范侵權(quán)的策略，提前了解當?shù)刂俨玫膶嵅偾闆r，是避免因?qū)＠m紛導(dǎo)致商業(yè)化延誤的關(guān)鍵。該”該分析師指出。
也有不少業(yè)內(nèi)人士認為，“先新興市場后成熟市場”可能是另一條可行的路徑。其實除了歐美，還有其他選擇，例如以新加坡為代表的東南亞。和歐美那些市場相比，東南亞這些市場也對創(chuàng)新藥和高端醫(yī)療設(shè)備有很大的需求，這里增長快、競爭對手少，申報也不像FDA、EMA那么復(fù)雜。通過先在這些市場建立品牌和市場基礎(chǔ)，企業(yè)可以積累寶貴的國際化經(jīng)驗，同時降低合規(guī)成本，逐步適應(yīng)更高的全球標準，準備進入歐美等成熟市場。這不僅有助于積累資金，也能為后續(xù)的歐美市場布局鋪平道路。
“考慮到近期美國所謂對等關(guān)稅政策突然發(fā)布，美國成熟市場的黑天鵝確實不得不謹慎對待。”前述分析師強調(diào)。
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