長(zhǎng)期以來，微衛(wèi)星穩(wěn)定型（MSS）轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌因?qū)γ庖咧委煼磻?yīng)差被稱為“冷”腫瘤。近日，天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院郝繼輝教授團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑與抗血管生成聯(lián)合療法，將“冷”腫瘤轉(zhuǎn)化為“熱”腫瘤，可將患者中位生存期延長(zhǎng)至14.1個(gè)月，其中RAS/RAF野生型患者更達(dá)23.3個(gè)月。該“加熱配方”也為該類腫瘤的個(gè)性化精準(zhǔn)治療提供了更多選擇，成果于近日發(fā)表在《自然通訊》上。
腫瘤內(nèi)部就像一座城池，“熱”腫瘤城里擠滿了免疫系統(tǒng)的“警察”T細(xì)胞，隨時(shí)準(zhǔn)備消滅癌細(xì)胞。而“冷”腫瘤卻像一座“空城”，免疫細(xì)胞稀少且難以進(jìn)入，也因?yàn)槿绱耍瑐鹘y(tǒng)免疫藥物如PD-1抑制劑對(duì)其幾乎束手無策。
據(jù)統(tǒng)計(jì)，約95%的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌屬于MSS型，這類腫瘤就是典型的“冷”腫瘤：T細(xì)胞無法浸潤(rùn)、PD-L1表達(dá)低下，導(dǎo)致PD-1/PD-L1抑制劑單藥有效率不足5%。
為攻克這一難關(guān)，研究團(tuán)隊(duì)大膽嘗試將抗血管藥瑞戈非尼與信迪利單抗（PD-1抑制劑）聯(lián)合使用，宛如為“冷”腫瘤安裝了一臺(tái)“免疫加熱器”。瑞戈非尼扮演“城市規(guī)劃師”的角色，修復(fù)畸形血管，為T細(xì)胞開辟進(jìn)城通道；信迪利單抗則解除T細(xì)胞的“剎車”，使其能夠全力攻擊癌細(xì)胞。
“臨床試驗(yàn)結(jié)果令人振奮。”文章第一作者、天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院副主任醫(yī)師劉銳介紹，接受聯(lián)合治療的患者中位生存期達(dá)到14.1個(gè)月，相較以往單用瑞戈非尼的6—8個(gè)月顯著延長(zhǎng)。其中，21%的患者腫瘤明顯縮小，63%的患者病情穩(wěn)定。
研究還發(fā)現(xiàn)，無肝轉(zhuǎn)移患者的中位生存期更是高達(dá)19.2個(gè)月，遠(yuǎn)超肝轉(zhuǎn)移患者的12.4個(gè)月，研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，這或許與肝臟對(duì)免疫細(xì)胞的“過濾”作用有關(guān)。“針對(duì)肝轉(zhuǎn)移患者，我們計(jì)劃探索局部治療等額外策略以協(xié)同聯(lián)合療法。此外，代謝通路如甘氨酸代謝對(duì)療效的影響也成為我們新的研究方向。”劉銳說。
與此同時(shí)，該治療方案在安全性方面，患者普遍耐受性良好。盡管96%的患者出現(xiàn)了治療反應(yīng)，但大多為疲勞、手腳脫皮等輕微癥狀，嚴(yán)重副作用極為罕見。
“通過研究，我們也發(fā)現(xiàn)了兩類對(duì)該聯(lián)合療法更為敏感的人群。”劉銳介紹說，其中包括腫瘤周圍 CD8+T細(xì)胞數(shù)量多且距離癌細(xì)胞近的患者，以及RAS/RAF基因未突變的患者，后者中位生存期可達(dá)23.3個(gè)月，遠(yuǎn)高于突變患者的12.1個(gè)月。
郝繼輝教授表示，此次研究為MSS型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療提供了極具潛力的新方案，盡管目前無法完全治愈，但已為這類難治性腸癌的治療帶來了突破性進(jìn)展。
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