21世紀經濟報道記者季媛媛 上海報道
近日，美國食品藥品監督管理局（FDA）的一則公告徹底改寫了全球藥物研發的規則：單克隆抗體等藥物將逐步告別強制動物試驗的時代。這一自1938年以來沿用的監管鐵律，在人工智能與類器官技術的突破性進展推動下，終于迎來了歷史性的轉折點。
根據FDA發布的公告，將逐步取消對單克隆抗體及其他藥物的動物試驗要求。FDA指出，計劃減少或取代包括單克隆抗體在內的一些藥物的動物試驗，轉而采用其他方法，這些方法更貼近人體生理學。目前，FDA正在考慮的替代方案包括人工智能和計算方法，這些方法可以在計算機上進行安全性預測，以及使用人類細胞系和類器官作為實驗室模型。
談及此次FDA公告的市場影響，希格生科（Signet Therapeutics）創始人兼CEO、深圳清華大學研究院癌癥靶向治療研發中心主任張海生對21世紀經濟報道記者表示，FDA此次宣布將逐步取消對單克隆抗體及其他藥物的動物試驗強制要求，同時詳細說明了如何用AI或真實世界數據、先進試驗技術，如類器官、器官芯片等，來替代動物試驗。這是一次更具里程碑意義的進步。盡管看似更加細致，但實則更加務實、具體。同時，FDA還明確，如果采用這些方法成功替代動物試驗，將獲得優先審批的權力，這無疑給眾多藥企帶來了動力。
“過去，許多藥企可能會因為安全考慮，即使有了新政策，仍然選擇進行動物試驗，以確保無虞。而現在，政策明確鼓勵盡可能取消、取代或退出動物試驗，利用類器官或AI等新技術，并提供優先審批的優惠，這將激發眾多Biotech藥企的積極性。”張海生指出，隨著越來越多的公司提供數據證明這一變革的可行性，未來或許在某一領域，如單抗，動物實驗將被取消。類器官或器官芯片等已能滿足相應需求，這無疑是一個劃時代的重大事件。
從本次FDA披露的公告來看，其發布了一份路線圖，描述了其加快驗證和采用與人類相關的非侵入性監測的計劃，并表示將更新其指南，以便允許使用這些方法的數據能夠被納入考量。
根據FDA現代化法案2.0，FDA預計將在今年晚些時候舉辦一場公開研討會來討論非動物性替代方法（NAMs）在藥物審批流程中的應用，并將根據定于今年啟動的ISTAND試點計劃的結果，逐步實施更廣泛的政策變革。這一試點項目將由某些制藥商在與FDA密切協商后通過使用非動物方法來測試抗體。
實際上，早在2022年9月29日，美國參議院一致通過了FDA現代化法案2.0，該法案取消了新藥開發中對動物試驗的絕對要求。2022年12月下旬，美國總統拜登正式簽署這一法案。取消動物試驗要求不意味著廢除動物試驗，而是允許在適當的情況下使用替代方法，如基于細胞實驗、微生理系統或生物打印與計算機模型等非動物的實驗方法。2023年，首個基于類器官技術獲得的新藥獲批進入臨床試驗。
這也被視為類器官相關試驗數據作為藥物IND或后續研發證據的重要里程碑。同年，國內出臺《類器官藥敏檢測指導腫瘤精準治療臨床應用專家共識》。然而，至今為止，類器官在新藥藥效學驗證、臨床前及臨床試驗證據領域的應用探索仍處于廣泛而初步的階段。
“當時，業內普遍持有一種觀點，認為這種情況不過是‘雷聲大雨點小’，或許是出于壓力而采取的權宜之策。而這次的法案截然不同，如同雨滴終于落下。”張海生認為，此次FDA首選單抗作為試驗先鋒也是有其特定考量。
單克隆抗體，本質上源自人體蛋白、利用人體抗體構建。動物試驗中，人們熟知人類蛋白進入動物體內將視為異體蛋白，從而激發強烈的免疫反應。動物體內所觀察到的毒性，在人體中實際上并不存在，若在臨床前期使用動物實驗，難免會產生諸多干擾。
張海生指出，原本在人體中無毒的藥品，在動物身上卻顯示出毒性，這種情形本身就難以成立。此外，動物試驗成本高昂，尤其是以猴子為試驗對象時，試驗結果的不確定性更是給藥物的臨床開發帶來了不小的挑戰。“選擇單抗作為試點，是因為單抗在人體內的毒性相對較小，而在動物試驗中卻問題重重，實際上應予以淘汰。這種模型非但對藥物研發無益，反而成了絆腳石。”張海生表示，單抗動物試驗常用猴子，猴子作為靈長類動物，在倫理和動物保護方面都存在爭議。如果我采用“類器官+AI”的方式能達到與動物試驗相近的效果，那么我就具備了明顯的優勢。
從新藥研發核心要素來看，無非在于有效性與安全性。眾所周知，醫藥行業有個著名的“雙十定律”，即新藥從發現到上市需要耗時十年，耗資十億美元。但隨著開發難度提高、試驗成本增加、監管標準收緊等，如今各大跨國藥企開發一款新藥的金額遠不止這個數字。
根據德勤最新發布的報告，全球TOP30醫藥創新公司推出一項新藥的平均成本達到了46億美元，這一數據反映了新藥研發成本的顯著增加。
張海生介紹，半數藥物在臨床階段遭遇失敗，主要因為它們在臨床前的動物實驗及二維細胞測試中雖展現療效，但在臨床階段卻難以復制這一效果。另外三成新藥研發的失敗源于臨床前未檢測到的毒性，如心臟毒性、神經毒性等，導致藥物研發不得不終止。“顯然，這80%的難題是‘類器官+AI’技術可以解決的。”
根據公開信息，類器官是模擬器官結構和功能的微型且簡化的體外模型系統，由于其在疾病建模、藥物篩選、個性化醫療方面的前景，引起了人們廣泛的興趣。雖然在培養多種類器官方面已取得顯著成就，然而，組裝的復雜性和數據分析的難度仍是亟待解決的挑戰。而將AI引入到類器官研究中，通過提供新的方法和解讀角度，有可能加快類器官的開發和臨床應用。
張海生也指出，在臨床早期開發時整合“類器官+AI”技術，可以將新藥研發時間縮短一半。在成本方面，采用類器官技術替代猴子實驗，可顯著削減研發成本。對于Biotech公司而言，節省下來的時間和成本對于Biotech公司的存續和未來發展至關重要。
“AI不僅提高了篩選效率，還大幅拓寬了篩選廣度，而類器官則能更精確地提高篩選精度，將百萬級的分子通過初步篩選，最終確定一兩個分子推進至臨床階段。在此過程中，AI與類器官的迭代融合展現出了明顯的優勢。”張海生說。
通常，AI提供更多可供類器官評價的數據，類器官則從表型和藥效角度告訴我們哪些分子最具潛力，基于此進行優化，合成新的分子，再由類器官進行評價。因此，“類器官+AI”的迭代優勢不僅服務于藥企研發的管線，還有潛力發展成為一個通用平臺，為更多的Biotech公司和制藥企業提供支持，實現邏輯閉環。
得益于其市場優勢與潛力，這也催生了該賽道市場規模。根據研究機構數據，類器官市場規模預計將從 2023 年的30.3億美元增至 2031年的 150.1 億美元。預計 2023-2031 年市場復合年增長率將達到 22.3%，2031年市場規模達150億美元。隨著人工智能技術的不斷進步，其在類器官研究和臨床應用中的整合很可能成為未來市場的主要趨勢之一。
類器官技術的火熱也吸引資本要素進入該領域。通過梳理公開信息，可以發現國內類器官公司的成立時間大多集中在2015年至2021年間，整個行業尚處于萌芽并快速發展的初級階段。與之相匹配的是在資本市場上，類器官公司的融資也處于早期階段，大部分處于天使輪至 A 輪。目前，科途醫學、大橡科技、希格生科等企業均處于融資階段，其中科途醫學完成了數千萬元人民幣的新一輪融資，大橡科技宣布獲數千萬元A+輪融資，希格生科則宣布完成天使+輪近千萬美金融資以及近期的超七千萬元Pre-A輪融資及項目資助。
而當前，初創企業深耕此領域，也面臨抉擇：是優先追求技術上的突破，還是加速商業模式的實際應用，抑或是著手資本整合？對此，張海生認為，這就取決于其具體的應用場景。例如，若從事單抗或細胞治療研究，便應當積極采納新興技術，如類器官，畢竟傳統的手段已顯不足。對于小分子藥物而言，傳統的GLP毒理學依然適用，可以選擇稍后處理這一事宜。換言之，如果傳統方法對于適應癥或管線評估尚能達標，比如達到70、80分的水平，可以延后引入新技術。
“然而，若傳統方法在您的管線或適應證上表現不佳，未能達標，您便應主動接受這些先進技術。說得直接一些，既然大家都有不足，都不夠完美，我寧愿選擇一種成本更低、速度更快、更符合FDA標準的‘不完美’。”張海生說。
不過，要想推動“類器官+AI”技術大規模落地，也尚需時日，突破多方壁壘，已成為業界人士亟需攻克的關鍵課題。
有券商醫藥行業分析師對21世紀經濟報道記者指出，目前，“類器官+AI”賽道想要實現良性發展，需要優先解決監管信任危機難題。一方面，需要解決數據可比性問題，原因在于不同實驗室培養的類器官存在表型差異（如肝臟類器官代謝活性波動±18%）；另一方面，驗證體系的缺失是當前面臨的現實難題，鑒于FDA尚未發布器官芯片的性能驗證標準，企業不得不自建參照體系以應對。
“可以預見，FDA不久將會發布一系列指導原則，明確指導企業應該如何操作，這幾乎會形成一種標準化流程。”張海生透露，實際上，國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）也在積極推進類似工作。自去年7月起，其便與國家藥監局、中國藥品檢驗研究院、北京大學藥學院、清華大學以及中國科學院大連化學物理研究所共同著手，討論制定類器官與器官芯片領域的行業標準。
“盡管相關工作尚未公開。我們也在積極與國家藥監局合作，推動此事。”張海生強調，“這一工作的推進實際上需要雙向努力：一方面，更多的企業能夠提供類器官和AI服務；另一方面，更多的生物技術公司或制藥公司愿意采用這些成果向監管機構提交，監管機構可以接收到越多的此類數據。”張海生認為，當前，FDA的態度較為激進，然而其開放性不容忽視，只要它未曾涉足，其他機構必定不會率先行動。
無疑，從宏觀趨勢來看，當下應當積極接納新技術。既然人類已廣泛應用機器人，動物的替代方案也應應運而生，而非繼續依賴猴子進行藥物試驗，這也是科技發展的必然方向。“至于具體是三年、五年還是十年，我相信，隨著更多數據被快速累積并提交至監管機構，相關政策的制定步伐也將相應加快。”張海生補充道。
FDA新政不僅是技術替代，更是醫藥研發范式的根本轉變。當類器官與AI構建起"人體數字孿生體"，傳統藥研的"試錯模式"也將徹底終結。在這場產業變革中，中國企業能否突破技術封鎖、建立標準體系，將決定全球醫藥創新版圖的重新劃分。監管信任的建立、技術標準的爭奪以及全球化能力的鍛造，每一個環節都如同生死時速的較量，而最終的勝利者將塑造并定義未來十年醫藥產業的全新秩序。
正如新能源汽車逐漸取代燃油車的過程，盡管新能源汽車的出現并未立即導致燃油車的消失，但無可爭議的是，這代表了時代的進步方向。特斯拉等企業已經在這一領域深耕超過十年。在不久的將來，中國企業在“類器官+AI”這一新興領域是否能復制特斯拉曾經的輝煌，還有待市場的檢驗。
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