細胞類型轉(zhuǎn)換通常需要先將體細胞“重編程”，變成誘導(dǎo)性多能干細胞（iPSC），再將其分化為目標細胞類型。但美國麻省理工學(xué)院團隊開發(fā)出一種簡化流程，可繞過干細胞階段，將皮膚細胞直接轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元。相關(guān)兩篇研究論文發(fā)表于新一期《細胞系統(tǒng)》雜志。
在小鼠細胞實驗中，該方法的轉(zhuǎn)化效率高達10∶1，即1個皮膚細胞可生成10個以上神經(jīng)元。若能在人類細胞中復(fù)現(xiàn)，有望大規(guī)模培養(yǎng)運動神經(jīng)元，為脊髓損傷或運動功能障礙患者提供治療新途徑。
約20年前，日本科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，通過導(dǎo)入4種轉(zhuǎn)錄因子可將皮膚細胞重編程為iPSC。這種類似胚胎干細胞的細胞可分化為多種細胞類型，但該技術(shù)存在耗時且轉(zhuǎn)化不完全的缺點。重編程過程中，細胞容易滯留在中間狀態(tài)。
此次，團隊采用直接轉(zhuǎn)化策略，無需通過iPSC階段，而是從體細胞“一步到位”變成運動神經(jīng)元。優(yōu)化的轉(zhuǎn)化方案僅需3種轉(zhuǎn)錄因子（NGN2、ISL1和LHX3）配合兩種促進細胞增殖的基因（編碼p53DD和突變型HRAS的基因），即可實現(xiàn)皮膚細胞向運動神經(jīng)元的高效轉(zhuǎn)化。
如果在高水平表達轉(zhuǎn)錄因子的同時細胞未處于增殖狀態(tài)，重編程效率會非常低，而高增殖活性的細胞更容易接受轉(zhuǎn)化信號。這類似于細胞被預(yù)先激活進入轉(zhuǎn)化預(yù)備狀態(tài)，從而更高效地響應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子的作用。
團隊測試了3種病毒載體，發(fā)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)化效率最高。同時，降低細胞培養(yǎng)密度可顯著提升運動神經(jīng)元產(chǎn)量。該優(yōu)化流程在小鼠細胞中僅需2周，神經(jīng)元產(chǎn)量超過10倍。
兩周后觀察顯示，大量神經(jīng)元成功存活并形成神經(jīng)連接。體外培養(yǎng)實驗也表明，這些細胞具有可測量的電生理活性和鈣信號傳導(dǎo)能力，顯示出通信潛力。
細胞類型轉(zhuǎn)換通常需要先將體細胞“重編程”，變成誘導(dǎo)性多能干細胞（iPSC），再將其分化為目標細胞類型。但美國麻省理工學(xué)院團隊開發(fā)出一種簡化流程，可繞過干細胞階段，將皮膚細胞直接轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元。相關(guān)兩篇研究論文發(fā)表于新一期《細胞系統(tǒng)》雜志。
在小鼠細胞實驗中，該方法的轉(zhuǎn)化效率高達10∶1，即1個皮膚細胞可生成10個以上神經(jīng)元。若能在人類細胞中復(fù)現(xiàn)，有望大規(guī)模培養(yǎng)運動神經(jīng)元，為脊髓損傷或運動功能障礙患者提供治療新途徑。
約20年前，日本科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，通過導(dǎo)入4種轉(zhuǎn)錄因子可將皮膚細胞重編程為iPSC。這種類似胚胎干細胞的細胞可分化為多種細胞類型，但該技術(shù)存在耗時且轉(zhuǎn)化不完全的缺點。重編程過程中，細胞容易滯留在中間狀態(tài)。
此次，團隊采用直接轉(zhuǎn)化策略，無需通過iPSC階段，而是從體細胞“一步到位”變成運動神經(jīng)元。優(yōu)化的轉(zhuǎn)化方案僅需3種轉(zhuǎn)錄因子（NGN2、ISL1和LHX3）配合兩種促進細胞增殖的基因（編碼p53DD和突變型HRAS的基因），即可實現(xiàn)皮膚細胞向運動神經(jīng)元的高效轉(zhuǎn)化。
如果在高水平表達轉(zhuǎn)錄因子的同時細胞未處于增殖狀態(tài)，重編程效率會非常低，而高增殖活性的細胞更容易接受轉(zhuǎn)化信號。這類似于細胞被預(yù)先激活進入轉(zhuǎn)化預(yù)備狀態(tài)，從而更高效地響應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子的作用。
團隊測試了3種病毒載體，發(fā)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)化效率最高。同時，降低細胞培養(yǎng)密度可顯著提升運動神經(jīng)元產(chǎn)量。該優(yōu)化流程在小鼠細胞中僅需2周，神經(jīng)元產(chǎn)量超過10倍。
兩周后觀察顯示，大量神經(jīng)元成功存活并形成神經(jīng)連接。體外培養(yǎng)實驗也表明，這些細胞具有可測量的電生理活性和鈣信號傳導(dǎo)能力，顯示出通信潛力。
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