21世紀經濟報道記者季媛媛 上海報道
恒瑞醫藥“雙艾”組合進軍FDA再度延遲了。
近日，恒瑞醫藥發布公告，該公司收到美國食品藥品監督管理局（FDA）關于卡瑞利珠單抗聯合甲磺酸阿帕替尼用于不可切除或轉移性肝細胞癌患者一線治療的生物制品許可申請（BLA）的完整回復信（Complete Response Letter ）。
回復信中，FDA表示相關生產場地檢查需進一步提交答復，但FDA并未在回復信中說明具體原因。
完整回復信是業內通常所說的CRL，FDA會在CRL中說明可能存有的缺陷和風險，如果申請人能在規定時間內完成更改，CRL實際上并不影響最終批準。
對此，有券商醫藥行業分析師對21世紀經濟報道記者表示，恒瑞醫藥此次收到FDA的完整回復信是其創新藥出海進程中的階段性反饋，而非“一票否決”。從內容看，FDA未對卡瑞利珠單抗聯合療法的臨床數據提出質疑，核心問題聚焦于生產場地檢查的補充答復，這屬于技術性要求而非實質性安全性風險。
“參考歷史案例，百濟神州澤布替尼、君實生物特瑞普利單抗在美申報時也曾經歷CRL，最終通過補充資料或現場核查后獲批。”該分析師認為，此次事件反映出本土藥企出海需跨越的“雙重門檻”：一是臨床價值的全球認可，二是供應鏈與生產體系符合國際標準。
2024年5月，恒瑞第一次收到該上市申請的完整回復信，FDA在回復信中表示，由于生產場地檢查缺陷和部分國家的旅行限制導致無法全部完成該項目必需的生物學研究監測計劃(BIMO)臨床檢查，該申請無法在規定審查時間內得到批準。
同年10月，恒瑞醫藥表示已重新向FDA提交卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼肝癌一線治療適應癥上市申請并獲受理。
對于此次再次收到完整回復信，恒瑞醫藥表示，相關生產場地在2025年1月再次接受FDA檢查，FDA核實去年發出CRL的檢查中發現的問題都已經整改完畢，僅提出了3個新的改進要求，公司在規定時間內已對相關問題進行了積極回復，并一直與FDA保持密切溝通。“公司將在確認具體原因后盡快采取措施并重新提交申請，以期能夠獲得批準。”
此次，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼肝癌一線治療適應癥再次延期在美上市，被認為對全球肝癌患者而言是一件頗為遺憾的事。
據21世紀經濟報道記者了解，此次上市申請是基于一項國際多中心III期臨床研究（CARES-310研究）的積極結果，基于該研究結果，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼已在2023年獲得國家藥監局（NMPA)批準用于不可切除或轉移性肝細胞癌患者的一線治療。在獲批的不可切除或轉移性肝細胞癌治療方案中，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼成為迄今為止獲得最長中位總生存期（mOS）研究數據的治療方案。
2023年7月，該研究期中數據重磅發表于《柳葉刀》主刊（The Lancet，IF：168.9）。2024年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會報告了繼續隨訪16個月后的最終分析（FA）的更新數據，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼一線治療晚期肝癌中位OS達到23.8個月，患者生存獲益再創新高。
目前，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼已獲國家衛生健康委發布的《原發性肝癌診療指南（2024版）》（證據等級1，推薦A）和中國臨床腫瘤學會（CSCO）發布的《原發性肝癌診療指南2024》（1A類證據，I級推薦）推薦用于晚期肝細胞癌人群的一線治療。
2025年，該治療方案又獲全球最具影響力和國際權威性的肝細胞癌診療規范性指南之一《ESMO臨床實踐診療指南：肝細胞癌診斷、治療、隨訪》的推薦用于晚期肝癌人群的一線治療。
盡管短期可能延遲上市節奏，但若順利補足材料，“雙艾”組合仍有望在美獲批，推動中國創新藥從“跟隨創新”向“全球同步”進階的關鍵突破。
前述分析師指出，FDA對恒瑞的CRL進一步凸顯中國藥企出海的深層挑戰——國際化不僅是臨床數據的比拼，更是從研發、生產到商業化的全鏈條能力驗證。
事實上，近年來，FDA對海外生產基地的審查顯著趨嚴，2023年印度Biocon、中國CRO企業均因生產合規問題被發出警告信。
“恒瑞此次的補充要求或涉及廠房動態生產數據、質量體系文件等細節，這要求企業必須建立與ICH標準接軌的GMP管理體系。”上述分析師指出。
根據《2025中國生物藥出海趨勢藍皮書》，在進軍海外時，本土藥企面臨的市場準入挑戰主要體現在臨床試驗法規、藥品注冊程序以及醫保支付體系等方面。以歐盟為例，各個細分市場的臨床試驗法規、藥品注冊程序及醫保支付體系等醫療系統各具特色，正因如此，單一的市場戰略難以全面應對各國的市場差異。
“在制定進入國家順序的策略時，我們可以考慮選擇歐盟中的主要成員國，針對擬出海的產品，優先進入那些注冊法規較為寬松、醫保進入速度較快，且在國際上享有較高認可度的國家。隨后，我們可以利用在這些市場獲得的批準作為跳板，逐步進軍市場準入要求更為嚴格的國家。”有創新藥企高管對21世紀經濟報道記者指出。
值得關注的是，國內頭部藥企已加速布局：百濟神州通過自建北美生產基地規避供應鏈風險，信達生物與禮來合作利用跨國藥企的合規經驗加速走穩“出海”路徑。而“出海”的成功實踐也為企業帶來了可觀的收益。
以百濟神州為例，財報顯示，百濟神州2024年在全球市場持續展示出強勁的增長勢頭，全年總收入達38億美元，同比增長55%。產品收入成為推動營收增長的主要動力。其中，PD-1抗體百澤安?（替雷利珠單抗）銷售穩健增長，2024全年銷售額為6.21億美元，同比增長16%。
在海外市場，百濟神州在2024年10月初高調宣布，其PD-1抗癌藥物替雷利珠單抗在獲得FDA批準六個多月后，終于在美國正式上市。替雷利珠單抗在美國市場的定價，竟是國內價格的20余倍之多。替雷利珠單抗在中國國內上市之初的價格為10688元人民幣/100mg；公開信息顯示，經過醫保談判后，其現價調整為1253.53元人民幣/支，醫保支付后僅需約376元人民幣/支。
百濟神州海外市場的表現也為創新藥“出海”提供了較好的參考方向。
上述創新藥企高管指出，長期來看，中國創新藥出海已從“借船出海”轉向“造船出海”再到“NewCo出海”，盡管監管磨合期的陣痛不可避免，但本土頭部企業可以通過自建國際臨床團隊、參與全球多中心試驗、布局海外產能，正逐步構建差異化競爭力。
隨著PD-(L)1、ADC、雙抗等靶點布局的全球化推進，中國創新藥企在國際市場的份額有望從當前不足1%向5%-10%攀升，恒瑞等龍頭企業的階段性調整或將為其后續管線國際化積累關鍵經驗。
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